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人附睾蛋白4的临床应用

人附睾蛋白 4（HE4，Human epididymis Secretory Protein 4）为 WFDC2 基因编码的酸性、半胱氨酸丰富的单信号小分子多肽，是一种分泌性蛋白， 属于乳清酸性蛋白（WFDC）家族，WFDC2 对应编码的蛋白质分子量为 13kD，但成熟的蛋白质为糖基化形式，分子量为 25kD 左右。HE4 最初发现于附睾的远端上皮细胞和输精管上皮细胞中，推测其可能在精子成熟的过程中有重要作用。深入研究显示，HE4 在女性生殖系统上皮、近端气管上皮、腮腺、肾脏近、远曲小管、垂体前 叶、乳腺导管及结肠上皮中有较高表达；在甲状腺、前列腺、泪腺、外分泌腺及胰脏中有表达；而在卵巢组织、 胃肠组织、肝脏、脾脏、淋巴结、肌肉组织（包括心脏和骨骼肌）、脑组织、淋巴系统、造血系统和神经组织中不表达。HE4 升高常见于卵巢癌、子宫内膜癌等。  

一HE4在卵巢癌早期诊断的应用

在卵巢癌的早期诊断中，HE4比CA125等标志物更准确。

美国癌症协会调查显示，大多数卵巢癌患者都会伴随盆腔包快。而约20%的女性在她们的人生中，都会被诊断为有盆腔包块，因此鉴别盆腔包块的良恶性对卵巢癌的诊断及治疗存在一定的意义。

通过对233名入选患者的研究，他们发现：

(1)盆腔包快良性患者年龄比恶性患者年龄小（50vs65，p<0.0001）。

(2)良性病变患者中，12%患者HE4异常（>70pmol/L），26%患者CA125异常（>35U/ml），因此在良性病变中，HE4比CA125特异性好。

(3)在检测恶性肿瘤中，在特异性在95%水平时，HE4有最高的灵敏度（72.9%），对I级卵巢癌的灵敏度为45.9%。

(4）HE4及CA125的联合应用，可提高单独使用这两个标志物预测的灵敏度。

二良性病变中，HE4特异性比CA125好

由于HE4只有在人体病理状态下才会过量表达，所以HE4对良性肿瘤的特异性比CA125好。Zhang Yan等人的临床试验中发现，在68位良性肿瘤的中国女性中，只有1%（1/68）患者HE4升高（分割值为114 pmol/L），但是有29%（20/68）的患者CA125升高（分割值为35U/ml）。总体来说HE4在良性病变中的特异性明显优于CA125在良性病变中的特异性。

三HE4在卵巢癌随访中的应用及对预后的评价

在卵巢癌的随访中，HE4和CA125的联合应用已经受到FDA的赞许。从单个肿瘤标志物来说，在卵巢癌复发中，相对CA125来说，HE4是一个能更早发现卵巢癌复发的标志物，大约可以提前5-8个月。通过与CA125联合检测（HE4分割值为70pmol/L），其检测卵巢癌复发的灵敏度为76%，特异性为100%，而CA125单独检测的灵敏度和特异性仅为35%和59%。因此，HE4和CA125在卵巢癌复发中的联合应用，让卵巢癌复发更早的诊断成为了可能，从而可以使病人在二次放疗过程中得到更好的效果。但此方面临床试验数据相对缺乏，需要进一步验证。在一些小范围内的临床试验研究还发现，HE4的测值对预后评价有一定参考作用。Schummer等人发现如果在标准的治疗疗程结束后，患者HE4水平仍没有正常，那将预示着不好的预后结果。所以这些病人需要更密切的随访。

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撰稿：检验科  宁丹